Rezumat

Vârsta este asociată cu scăderea ratei de filtrare glomerulară (RFG) și de asemenea cu scăderea creatininei serice ca urmare a pierderii masei muscular prin apariția sarcopeniei, a reducerii activității fizice și a malnutritiei, frecvent întâlnite la vârstnici. Determinarea RFG real în practica clinică, ca utilizare de rutină, este dificil de realizat. O rată de filtrare glomerulară redusă este asociată cu risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la medicamentele hidrosolubile și a celor cu eliminare renală după metabolizare hepatică, chiar și atunci când nivelul seric al creatininei este în limitele normale.

Pacienții vârstnici cu boală cronică trebuie evaluați si tratați în echipă multidisciplinară: medic de familie, medic geriatru și medic nefrolog. Nevoia clară în a sprijini pacienții, familiile lor și personalul medical cu criterii de orientare bazate pe dovezi, are drept scop sporirea calității îngrijirii pacientului și furnizarea de servicii medicale adecvate.

Cuvinte cheie: boală renală cronică, vârstnici, polipragmazie, reacții adverse

Vezi PDF | See PDF

Boala cronică de rinichi (BCR) este definită ca fiind prezența unei leziuni renale demonstrabile sau a unei rate de filtrare glomerulare (RFG) mai mică de 60 ml/min/1,73 m2 timp de trei sau mai multe luni, chiar si in absenta oricăror dovezi confirmatoare (de exemplu: albuminurie).

RFG scade constant, cu 0,9 până la 1 ml /min /1,73 m2 anual după vârsta de 30-40 de ani și mai rapid după vârsta de 65 de ani (1,2,3). Un studiu recent efectuat în rândul a 610 persoane cu vârsta peste 70 de ani a demonstrat că jumătate au avut o eRFG (rata de filtrare glomerulara estimata) mai mică de 60ml/min/1,73 m2 și, prin urmare, ar îndeplini criteriile pentru diagnosticarea și stadializarea BCR [tabel 1] (4).

Tabel 1. Stadiile bolii cronice renale

Evaluarea nefrologică, începând cu anamneza, examenul sumar de urină cu sediment urinar, proteinuria  >150mg/24ore, eventual microalbuminuria >30mg/24ore, ecografia abdominală, ne poate ajuta pentru a face deosebirea între un proces de senescență renală și boala renală cronică secundară unor nefropatii.

Factori de risc

Aproximativ 50% dintre persoanele cu vârsta >70ani au eRFG mai mica de 60ml/min/1.73m2, acest declin fiind influențat de diversi factori precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, insuficiența cardiacă congestivă, boala coronariană, utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau asocierea de alte boli (5).

Majoritatea pacienților vârstnici cu BCR stadiul 3 sau 4 nu vor dezvolta BCR stadiul 5  (insuficiență renală).

Cu toate acestea, dacă există alte dovezi ale bolii renale cum ar fi: proteinuria, dovezi imagistice (de exemplu: axul lung <9 cm, rinichi echogeni, prezența de chisturi sau a litiazei renale), prezența hipertensiunii arteriale rezistente la tratament sau creșteri rapide ale ureei și creatininei serice, o stabilire a etiologiei BCR e justificată și de tratat (6).

Consecințele BCR în populația vârstnică

BCR este asociată cu mai multe afecțiuni comorbide la vârstnici, cum ar fi bolile cardiovasculare și cu creșterea riscului de agravare a dizabilității, definit ca pierderea ≥1 activități din viața zilnică (scor ADL) la eRFG sub 60ml/min/1.73m2 (7). De asemenea, una dintre cele mai relevante caracteristici ale BCR este acumularea de metaboliți din medicamentele administrate, dând naștere la un amestec de substanțe farmacologice potențial necunoscute.

Un risc dublu de fracturi de șold au fost observate la persoanele cu eRFG <60 ml/min/1,73m2 comparativ cu populația generală (8), BCR fiind asociata cu osteoporoza prin tulburarile de metabolism fosfo-calcic. A fost găsit un risc de 37% mai mare de demență printre persoanele în vârstă cu BCR, în timpul unei urmăriri pe o perioada de 6 ani (9).

Calcificarea vasculară este evenimentul principal in BCR. Transformarea celulelor musculare netede arteriale în celule formatoare de os (osteoblaste) stimuleaza calcificarea în intima și media peretelui arterial. Acest proces este amplificat atât în diabetul zaharat cat si in retentia azotata din BCR. În plus, față de riscurile cardiovasculare tradiționale, factorii de risc specifici BCR, cum ar fi retenția de fosfat, excesul de calciu, istoricul dializei, terapia cu vitamina D activă în doze mari și deficiența inhibitorilor de calcifiere, joacă un rol important în promovarea dezvoltării calcificarii vasculare ce are ca consecinte boala coronariană, dementa, si accidentele vasculare cerebrale. Astfel, boala vasculară care contribuie la patofiziologia BCR poate duce la leziuni de ischemie cerebrală silențioasă sau infarct subclinic, sau leziuni ale materiei albe, crescând riscul declinului cognitiv și astfel demența (11). Accidentul vascular cerebral este cea mai frecventă boală neurologică la varstnic și BCR ar putea reprezenta un factor de risc cauzal pentru accident vascular cerebral în afara factorilor de risc cardiovasculari clasici.

Studiile RMN au demonstrat că pacienții cu BCR au o prevalență mai mare pentru infarcturile cerebrale subclinice și leziunile substantei albe, independent de factorii de risc tradiționali, cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială și diabet (10).

Cașexia este o cauză importantă de deces la pacientii vârstnici cu BCR de asemenea, fiind legată de niveluri ridicate de leptină și citokine proinflamatorii (12).

Metode de evaluare și estimare a RFG la vârstnici

Producția și excreția creatininei scade odată cu vârsta, prin urmare, valorile normale ale creatininei serice întâlnite la pacienții vârstnici nu pot reprezenta o funcție renală normală. Ecuațiile cele mai utilizate pentru estimarea RFG (eRFG)  sunt: ecuația de modificare a dietei în bolile renale (MDRD) și ecuația creatininei (CKD-EPI).

Există dovezi că la pacienții vârstnici cu BCR utilizarea ecuațiilor MDRD sau CKD-EPI au supraestimat valoarea RFG conducând  la calculul dozelor mai mari decât cele recomandate ale diverselor medicamente excretate renal cum ar fi enoxaparina, gentamicina, digoxina, gabapentina, anticoagulante orale, tramadol. Pentru medicamentele cu un indice terapeutic larg (de exemplu, antihipertensive sau antidiabetice), acest lucru nu poate fi semnificativ din punct de vedere clinic și utilizarea ecuatiilor CKD EPI/MDRD poate fi acceptabilă.

Așadar, se preferă eCrCI (clearance-ul creatininei) pentru medicamentele cu un indice terapeutic îngust, de exemplu:

digoxina, procainamida, levothiroxina, teofilina, warfarina, acenocumarol, heparinele HM MG (enoxaparina, nadroparina), aminoglicozide (gentamicina, tobramicina),  carbamazepine,  ciclosporina, antidepresivele triciclice, gabapentina.

În cazurile în care eficacitatea medicamentului este critic sau riscul toxicității este ridicat și asociat cu concentrațiile serice (de exemplu: digoxina, antibiotice, imunosupresoare sau antiepileptice), se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de medicament (13).

Stadiile BCR 1 și 2 sunt caracterizate printr-o RFG> 60 ml /min /1,73 m2, iar ajustările dozei nu sunt indicate, de obicei, decât numai pentru medicamente care au un indice terapeutic îngust, cum ar fi aminoglicozidele și vancomicina.

Stadiile BCR 3, 4 și 5 sunt caracterizate prin scăderea progresivă a RFG de la 59 până la 30 ml/min/1,73 m2; 29 până la 15 ml/min/1,73m2 și respectiv <15 ml/min/1,73m2, iar ajustarea dozei medicamentului devine deosebit de importantă pentru acești pacienți.

10 asocieri medicamentoase de evitat la vârstnicul cu boală renală cronică

O rată de filtrare glomerulară redusa este asociată cu risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la medicamentele hidrosolubile și a celor cu eliminare renală după metabolizare hepatică, chiar și atunci când nivelul seric al creatininei este în limitele normale.

1) Utilizarea simultană a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), cu inhibitorii enzimei de conversie (IECA), și/sau blocante ale receptorilor de angiotensină (ARB) pot precipita insuficiență renală acută și hiperpotasemia.

2) Se va evita asocierea statinelor ce se metabolizeaza prin CYP3A4 (precum atorvastatina, simvastatina, lovastatina) cu inhibitori de CYP3A4 precum macrolidele (claritromicina, azitromicina) sau a antifungicelor (fluconazol), a verapamilului,  existând risc de miopatie-rhabdomioliza, hepatotoxicitate.

În aceste cazuri se vor alege statine ce nu se metabolizează prin CYP3A4 precum rosuvastatina, fluvastatina.

3) Se va evita asocierea macrolidelor (claritromicina, azitromicina) cu blocanți de canale de calciu existând risc de bradicardie, hipotensiune, bloc atrio-ventricular.

4) Este interzisa asocierea acenocumarol sau warfarina cu inhibitori puternici ai CYP2C9 precum: biseptol (trimetoprimsulfametoxazol), amiodaronă, antifungice (fluconazol, miconazol), acid valproic, alopurinol, azitromicina, ciprofloxacina, fenofibrat, ceftriaxona, sertralina.

Claritromicina creste nivelul de acenocumarol în sânge prin alt mecanism decât CYP2C9.

5) Agenții antiplachetari și AINS pot crește riscul de sângerare în asociere cu anticoagulantele orale, deși nu interferează cu farmacocinetica acenocumarolului sau a warfarinei.

Asocierea dintre AINS și anticoagulante orale la persoanele în vârstă crește de aproape 13 ori riscul de ulcere hemoragice (15). De asemenea, există cresterea riscului de sângerare la valori a RFG <30 ml/min/1.73m2.

6) Se va evita asocierea claritromicinei  cu digoxina, existând risc de supradozare a digoxinului cu apariția tulburărilor de conducere, bloc sino-atrial și tahicardie ventriculară.

7) IECA asociat cu antialdosteronic (spironolactonă) la vârstnicii cu BCR poate duce la hiperpotasemie.

8) Se va evita asocierea trimetoprim-sulfametoxazol  cu blocanții de receptori de angiotensină II (sartani), existând risc de hiperpotasmie.

9)  Se va evita asocierea diureticelor tiazidice cu diureticele de ansă având risc de hipopotasemie și hiposodemie.

10) Se va evita folosirea în monoterapie a blocanților de receptori de angiotensină II (sartani) sau IECA în caz de hipovolemie (diaree, febră, deshidratare), de stenoză arteră renală bilateral sau stenoză arteră renală pe rinichi unic ce pot determina creșterea riscului de hiperpotasemie, și de insuficiență renală acută funcțională.

Adjustarea dozelor medicamentoase la vârstnici pe clase farmacologice în funcție de RFG

Pacienții cu afectare a funcției renale și hipoalbuminemie (sindrom nefrotic) de obicei, nu sunt afectați de creșterea timpului de înjumătățire al medicamentului și modificarea dozei de medicamentnu este necesară în general (1).

Medicația analgezică la vârstnici:

• Paracetamolul este considerat sigur și eficace analgesic recomandat ca un medicament de alegere pentru dureri ușoare și moderate la pacienții vârstnici indiferent de valoarea RFG cat si la cei pe hemodializa. Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiență renală, dar unii autori recomandă creșterea intervalelor de doză de la 6 la 8 ore când RFG este sub 10 ml/min.
• Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) nu se vor administra la RFG<30 ml/min/1, iar pentru RFG>30ml/min/l se va evita administrarea cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei IECA și/sau blocante ale receptorilor de angiotensină (ARB) deoarece există un risc ridicat de declanșare a insuficienței renale acute.
• Gabapentin se administrează de obicei 300mg/12ore pentru RFG 30-50ml/min, iar pentru RFG 10-30ml/min se va administra 300mg/24ore în timp ce pentru RFG<10ml/min doza se reduce la 300mg la fiecare 48 de ore.
• Analgezicele opioide se folosesc în dozele cele mai mici respectiv 25-50% din doză recomandată la un adult în funcție de BCR.

Spre exemplu în administrarea tramadolului la pacienți cu BCR, timpul de înjumătătire prin eliminare se poate dublă, fiind necesară scăderea dozei de tramadol de la 1000-50mg/zi dacă RFG<30ml/min și pană la 50-25mg/zi dacă RFG este<10ml/min.

Riscul de constipație, greață, vărsături, amețeli cu risc de cădere, este crescut dacă nu se ajustează doza (14).

Antibioterapia la varstnici:

• Fluorochinolone: Ciprofloxacina administrată la pacienți cu RFG de 30-50ml/min se va reduce doza cu 50%; pentru RFG de 10-30ml/min doză redusă cu 50% se administrează 1 dată/18 ore, iar pentru RFG<10ml/min doza redusă cu 50% se administrează 1 dată/24 de ore ;

Levofloxacina se administrează pentru  RFG de 30-50ml/min doza redusă cu 50% 1 dată/zi, astfel: inițial prima zi 500 mg urmată apoi de 250mg/zi;  în caz de RFG<10ml/min, doza de 250mg se va administra o dată la 48 de ore.

Antifungice la vârstnici:

Fluconazol administrat la persoanele vârstnice cu RFG <45ml/min se reduce doza la 50%.

SSRI (Inhibitori de recaptare selective a serotoninei):

La pacienți cu BCR la care sunt recomandate sertralina și fluoxetina, acestea nu suferă modificări de farmacocinetică în prezența BCR, în timp ce la restul medicamentelor din clasă SSRI este necesară reducerea cu 25-50% a dozajului deoarece în caz de supradozare la vârstnici cu BCR produc hiponatremie, efecte centrale și gastrointestinale.

Statine: se recomandă reducerea dozei de statină la RFG <30ml/min/1,73 m2 valabil doar pentru rosuvastatină și fluvastatin.

 Antidiabetice orale: Sulfonilureea și metforminul: se reduce doza când RFG<30ml/min.

Pacienții vârstnici cu boala cronică trebuie evaluați si tratați în echipă multidisciplinară: medic de familie, medic geriatru și medic nefrolog (Figura 1, Aurelian si colab.).

Figura 1- Monitorizarea pacientului vârstnic cu BCR

Concluzii

În privința pacienților vârstnici cu BCR avansată, nu există încă un consens cu privire la formula optimă de monitorizare.

Managementul BCR la vârstnic, practicile recomandate și utilizarea în limite de siguranță a medicamentelor excretate renal pot fi controlate doar printr-o evaluare și depistare cât mai precoce a afectării renale. Numărul de pacienți vârstnici fragili, cu eRFG<45ml/min/1.73m2 este în continuă creștere, dar din păcate, cele mai multe studii de cercetare privind BCR exclude încă acest grup populațional.

Nevoia clară în a sprijinii pacienții, familiile lor și personalul medical cu criterii de orientare bazate pe dovezi, are drept scop sporirea calității îngrijirii pacientului și furnizarea de servicii medicale adecvate.

Conflict de interese: nu există

Bibliografie

1. Keller F, Maiga M, Neumayer HH, Lode H, Distler A. Pharmacokinetic effects of altered plasma protein binding of drugs in renal disease. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1984;9(3):275-282.
2. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc. 1985; 33(4):278-285.
3. Glassock RJ, Winearls C. Ageing and the glomerular filtration rate: truths and consequences. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2009;120:419-428.
4. Schaeffner ES, Ebert N, Delanaye P, et al. Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older.Ann Intern Med. 2012;157(7):471–481.
5. Ponticelli, Claudio et al. Drug Management in the Elderly Adult With Chronic Kidney Disease: A Review for the Primary Care Physician. Mayo Clinic Proceedings;90(5);633 – 645.
6. Allen AS, Forman JP, Orav EJ, Bates DW, Denker BM, Sequist TD. Primary care management of chronic kidney disease. J Gen Intern Med. 2010;26(4):386-92.
7. Corsonello P, Bandinelli S, Pizzarelli F, Ferrucci L, Antonelli Incalzi R. Relationship between renal function and functional decline: role of the estimating equation. Journal of the American Medical Directors Association. 2012;13(1); 84.e11–84.e14.
8. Nickolas TL, McMahon DJ, Shane E. Relationship between moderate to severe kidney disease and hip fracture in the United States. Journal of the American Society of Nephrology. 2006:17(11): 3223–3232.
9. Seliger SL, Siscovick DS, Stehman-Breen CO et al. Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults: the cardiovascular health cognition study. Journal of the American Society of Nephrology. 2004:15(7);1904–1911.
10. Seliger SL, Longstreth WT Jr, Katz R et al. Cystatin C and subclinical brain infarction. Journal of the American Society of Nephrology2005;16(12);3721–3727.
11. Disthabanchong S. Vascular calcification in chronic kidney disease: pathogenesis and clinical implication. World Journal of Nephrology. 2012;1; 43–53.
12. Suzuki H, Asakawa H, Amitani H, Nakamura N, Inui A. Ghrelin and cachexia in chronic kidney disease. Pediatric Nephrology.2013; 28;521–526.
13. Wallace J, Paauw DS. Appropriate prescribind and important drug interactions in older adults. Med Clin North Am. 2015;99:295-310.
14. Shi S, Klotz U. Age-related changes in pharmacokinetics. Curr Drug Metab. 2011; 12:601-610.